Después de centenares de años de enfrentamiento, la raza humana ha derrotado a su más terrorífico enemigo, las hordas de vampiros. Los pocos vampiros que quedan han sido recluidos en reservas aisladas, y la mayoría de los humanos se han refugiado en ciudades amuralladas dirigidas por la Iglesia. Los sacerdotes, entrenados como combatientes mortíferos durante las guerras contra los vampiros, ahora realizan trabajos menores, viven en completo aislamiento y marcados por sus distintivos tatuajes, son evitados por los vecinos del lugar. 

Cuando la noticia de un ataque vampírico y el secuestro de una joven de 18 años en una zona remota llega a oídos de Sacerdote (Paul Bettany), un veterano de guerra, este solicita a los monseñores reinantes permiso para ir en busca de la rehén, su sobrina. Cuando ellos se niegan, rompe sus votos sagrados, desafía las órdenes de sus superiores y se dispone a encontrar a la chica antes de que los vampiros la esclavicen. A su cruzada se une el novio de su sobrina, Hicks (Cam Gigandet), un joven sheriff de gatillo fácil y una antigua sacerdotisa guerrera (Maggie Q) que posee poderes de lucha sobrenaturales.

Pero cuando llegan al desértico pueblo de Jericho, Sacerdote, Hicks y Sacerdotisa se encuentran con una escena de devastación que lleva la marca de los vampiros y con ello una nueva y escalofriante amenaza.

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